Fragged

Bacterial resistance to Antibiotics © 2002 Kenneth Todar University of Wisconsin Department of Bacteriology Definition of an antibiotic Antibiotics are substances produced by microorganisms that kill or inhibit other microorganisms. Antibiotics are products of the earth, more specifically of soil; they are byproducts of cellular metabolism; antibiotics are "all natural". History of antibiotics and antibiotic chemotherapy The first antibiotic, penicillin, was discovered in 1929 by Sir Alexander Fleming who observed inhibition of staphylococci on an agar plate contaminated by a Penicillium mold. World War II (and the inevitable bacterial infections that occurred in war-related wounds) was an important impetus to study the chemotherapeutic value of penicillin. Penicillin became generally available for treatment of bacterial infections, especially those caused by staphylococci and streptococci, about 1946. Initially, the antibiotic was effective against all sorts of infections caused by these two Gram-positive bacteria. It is important to note that a significant fraction of all human infections are caused by these two bacteria (i.e., strep throat, pneumonia, septicemia, skin infections, wound infections, scarlet fever, toxic shock syndrome). Penicillin had unbelievable ability to kill these bacterial pathogens without harming the host that harbored them. This brings to light the fundamental principle of antimicrobial chemotherapy that may be relevant in this symposium, i.e., selective toxicity: Antibiotics used in the treatment of disease must be effective against the pathogenic microorganism and not the host; the host (patient taking the antibiotic) must essentially be resistant to the action of the drug. Resistance to penicillin in some strains of staphylococci was recognized almost immediately after introduction of the drug. (Resistance to penicillin today occurs in as many as 80% of all strains of Staphylococcus aureus). Surprisingly, Streptococcus pyogenes (Group A strep) have never fully developed resistance to penicillin and it remains a reasonable choice antibiotic for many types of streptococcal infections. Interestingly, penicillin has never been effective against most Gram-negative pathogens (e.g. Salmonella, Shigella, Bordetella pertussis, Yersinia pestis, Pseudomonas) with the notable exception of Neisseria gonorrhoeae. Gram-negative bacteria are inherently resistant to penicillin because their vulnerable cell wall is protected by an outer membrane that prevents permeation of the penicillin molecule. The period of the late 1940s and early 1950s saw the discovery and introduction of streptomycin, chloramphenicol, and tetracycline, and the age of antibiotic chemotherapy came into full being. These antibiotics were effective against the full array of bacterial pathogens including Gram-positive and Gram-negative bacteria, intracellular parasites, and the tuberculosis bacillus. However, by 1953, during a Shigella outbreak in Japan, a strain of the dysentery bacillus was isolated which was multiple drug resistant, exhibiting resistance to chloramphenicol, tetracycline, streptomycin, and the sulfanilamides. There was also evidence mounting that bacteria could pass genes for multiple drug resistance between strains and even between species. It was also apparent that Mycobacterium tuberculosis was capable of rapid development of resistance to streptomycin which had become a mainstay in tuberculosis therapy. Microorganisms that produce antibiotics Penicillium and Cephalosporium: produce Beta-lactam antibiotics: penicillin, cephalosporin, and their relatives. Actinomycetes, mainly Streptomyces species: produce tetracyclines, aminoglycosides (streptomycin and its relatives), macrolides (erythromycin and its relatives), chloramphenicol, ivermectin, rifamycins, and most other clinically-useful antibiotics that are not beta-lactams. Bacillus species, such as B. polymyxa and Bacillus subtilis produce polypeptide antibiotics (e.g. polymyxin and bacitracin), and B. cereus produces zwittermicin. These organisms all have in common that they live in a soil habitat and they form some sort of a spore or resting structure. It is not known why these microorganisms produce antibiotics but it may rest in the obvious : affording them some nutritional advantage in their habitat by antagonizing the competition; or the subtle: acting as some sort of hormone or signal molecule associated with sporulation or dormancy or germination. Antibiotics are secondary metabolites of microorganisms and they are produced at the same time that the cells begin sporulation processes. Antibiotics tend to be rather large, complicated, organic molecules and may require as many as 30 separate enzymatic steps to synthesize. The maintenance of a substantial component of the bacterial genome devoted solely to the synthesis of an antibiotic leads one to the conclusion that the process (or molecule) is important, if not essential, to the survival of these organisms in their natural habitat. Most of the microorganisms that produce antibiotics are resistant to the action of their own antibiotic, although the organisms are affected by other antibiotics, and their antibiotic may be effective against closely-related strains. Generally speaking, how or why bacteria are resistant to their own antibiotics is also unknown, but it may be worth pondering or studying if we are to understand the cellular and molecular basis of resistance. The basis of microbial resistance to antibiotics Inherent (Natural) Resistance. Bacteria may be inherently resistant to an antibiotic. For example, a streptomycete has some gene that is responsible for resistance to its own antibiotic; or a Gram-negative bacterium has an outer membrane that establishes a permeability barrier against the antibiotic; or an organism lacks a transport system for the antibiotic; or it lacks the target or reaction that is hit by the antibiotic. Acquired Resistance. Bacteria can develop resistance to antibiotics, e.g. bacterial populations previously-sensitive to antibiotics become resistant. This type of resistance results from changes in the bacterial genome. Acquired resistance is driven by two genetic processes in bacteria: (1) mutation and selection (sometimes referred to as vertical evolution); (2) exchange of genes between strains and species (sometimes called horizontal evolution). Vertical evolution is strictly a matter of Darwinian evolution driven by principles of natural selection: a spontaneous mutation in the bacterial chromosome imparts resistance to a member of the bacterial population. In the selective environment of the antibiotic, the wild type (non mutants) are killed and the resistant mutant is allowed to grow and flourish. The mutation rate for most bacterial genes is approximately 10-8. This means that if a bacterial population doubles from 108 cells to 2 x 108 cells, there is likely to be a mutant present for any given gene. Since bacteria grow to reach population densities far in excess of 109 cells, such a mutant could develop from a single generation during 15 minutes of growth. Horizontal evolution is the acquisition of genes for resistance from another organism. For example, a streptomycete has a gene for resistance to streptomycin (its own antibiotic), but somehow that gene escapes and gets into E. coli or Shigella. Or, more likely, Some bacterium develops genetic resistance through the process of mutation and selection and then donates these genes to some other bacterium through one of several processes for genetic exchange that exist in bacteria. Bacteria are able to exchange genes in nature by three processes: conjugation, transduction and transformation. Conjugation involves cell-to-cell contact as DNA crosses a sex pilus from donor to recipient. During transduction, a virus transfers the genes between mating bacteria. In transformation, DNA is acquired directly from the environment, having been released from another cell. Genetic recombination can follow the transfer of DNA from one cell to another leading to the emergence of a new genotype (recombinant). It is common for DNA to be transferred as plasmids between mating bacteria. Since bacteria usually develop their genes for drug resistance on plasmids (called resistance transfer factors, or RTFs), they are able to spread drug resistance to other strains and species during genetic exchange processes. The combined effects of fast growth rates, high concentrations of cells, genetic processes of mutation and selection, and the ability to exchange genes, account for the extraordinary rates of adaptation and evolution that can be observed in the bacteria. For these reasons bacterial adaptation (resistance) to the antibiotic environment seems to take place very rapidly in evolutionary time: bacteria evolve fast! The medical problem of bacterial drug resistance Obviously, if a bacterial pathogen is able to develop or acquire resistance to an antibiotic, then that substance becomes useless in the treatment of infectious disease caused by that pathogen (unless the resistance can somehow be overcome with secondary measures). So as pathogens develop resistance, we must find new (different) antibiotics to fill the place of the old ones in treatment regimes. Hence, natural penicillins have become useless against staphylococci and must be replaced by other antibiotics; tetracycline, having been so widely used and misused for decades, has become worthless for many of the infections that once designated it as a "wonder drug". Not only is there a problem in finding new antibiotics to fight old diseases (because resistant strains of bacteria have emerged), there is a parallel problem to find new antibiotics to fight new diseases. In the past two decades, many "new" bacterial diseases have been discovered (Legionnaire's disease, gastric ulcers, Lyme disease, toxic shock syndrome, "skin-eating" streptococci). We are only now able to examine patterns of susceptibility and resistance to antibiotics among new pathogens that cause these diseases. Broad patterns of resistance exist in these pathogens, and it seems likely that we will soon need new antibiotics to replace the handful that are effective now against these bacteria, especially as resistance begins to emerge among them in the selective environment antibiotic chemotherapy. Conclusions It is said that the discovery and use of antibiotics and immunization procedures against infectious disease are two developments in the field of microbiology that have contributed about twenty years to the average life span of humans in developed countries where these practices are employed. While the greater part of this span in time is probably due to vaccination, most of us are either still alive or have family members who are still alive because an antibiotic conquered an infectious disease that otherwise would have killed the individual. If we want to retain this medical luxury in our society we must be vigilant and proactive: we must fully understand how and why antimicrobial agents work, and why they don't work, and realize that we must maintain a stride ahead of microbial pathogens that can only be contained by antibiotic chemotherapy.

Bacterial resistancenext term to antibiotics: Modified target sites Peter A. Lambert The Corresponding Author Pharmaceutical and Biological Sciences, Aston University, Birmingham B4 7ET, United Kingdom Received 22 November 2004; accepted 11 April 2005. Available online 16 June 2005. Abstract Alteration in the target sites of antibiotics is a common mechanism of resistance Examples of clinical strains showing resistance can be found for every class of antibiotic, regardless of the mechanism of action. Target site changes often result from spontaneous mutation of a bacterial gene on the chromosome and selection in the presence of the antibiotic. Examples include mutations in RNA polymerase and DNA gyrase, resulting in resistance to the rifamycins and quinolones, respectively. In other cases, acquisition of resistance may involve transfer of resistance genes from other organisms by some form of genetic exchange (conjugation, transduction, or transformation). Examples of these mechanisms include acquisition of the mecA genes encoding methicillin resistance in Staphylococcus aureus and the various van genes in enterococci encoding resistance to glycopeptides.

Ben anlıyamadım. Yani önce dinler kızar ama anlamını sonra düşünürüm gibi mi oldu? Tam olarak açıklarmısınız?

Yani söylenen şey daha az mı önemli? Ya o söylenen şey bir gün hayatınızı kurtaracaksa? Yine de onun yerine söyleniş tarzını mı seçerdiniz?

Size bir söz söylenmiştir. Kötü bir tarzda söylenmiştir, ama söylenen söz yararlı ve eğitici bir sözdür. Diğer taraftan ise söyleniş tarzından dolayı onurunuz incinmiştir. Sizce, size söylenen bu sözde hangisi daha önemlidir: 1) Kelimelerin ifade ettikleri anlamlar mı? yoksa 2) Söyleniş tarzı mı? Farklı bir fikri olan varsa onu da duymak isterim.

Genlerin anlamları, yani kodladıkları proteinlerin ne işe yaradıkları belli olduğunda olabilecektir. Aksi halde o gene yararlı bir etki mi ya da zararlı bir etki mi yarattığını nasıl anlıyabiliriz ki? Bunun dışında birde DNA'nın çok hızlı bir şekilde baz dizilerinin okunması gerekmektedir. Bunlar henüz yoktur. HZ.hz.HZ.hz.muhammed senin benim gibi bir insan değil miydi? O zaman hiçbir bilimsel temeli olmayan hatta mantıklı bir temeli bile olmayan bu öğretileri neden evrimden daha üstün olsun? Evrim'in en azından tam olmasa da temelleri vardır.

Diku sen de aynı yere gittin. Sana da son defa tekrarlıyorum. Lütfen bilgilenin artık.. Olumlu mutasyonları gözlemek günümüzde imkansızdır. Nitekin bunun için genlerin anlamları bilinmeli böylece değişikliklerin o genin anlamını artırıcı ya da azaltıcı mı olduğu tespit edilebilsin. Ayrıca Gen Tedavisiyle olumlu mutasyonlar günümüzde bilerek yaptırılmaktadır.

Kabul etmem gereken bir şey yoktur. Sizler bilgisiz bir şekilde ortaya tartışmalar atıyorsunuz ve buna bilimsel tartışma diyorsunuz. Gösterdiğiniz bu kadar şüpheciliği Adem ve Havva ile Din olayına gösterseydiniz şimdi rahat olurdunuz.

Evet tabi. Neden olmasın?

Hay ağzına sağlık pacodelucia. Bir türlü anlayamadılar gitti.

Dediğim gibi. Olay yine bisküvi ve pasta meselesidir. Din adı altında insanlara sunduğunuz bilimsel(!) açıklamaların zerre kadar bilimselliği yoktur. Buna karşılık evrim tam olmasada birçok açıdan birsürü kanıt sunmaktadır. Bu da onu daha tutarlı yapmaktadır.

Bak arkadaşım, son defa söylüyorm. Yararlı mutasyonlar şimdilik sadece Gen Tedavisinde görülmektetir. Doğa tarafından oluşturulan yararlı mutasyonları günümüzün olanaklarıyla tespit etmemiz mümkün değildir. Bir mutasyonun yararlı olup olmadığını tespit etmemiz için önce genlerin anlamlarını çözmemiz gerekiyor ki anlamının değişip değişmediğini görebilelim. Dünyada hep zararlı mutasyonlar görünüyor çünkü zararlı mutasyonların sonucu da budur. Kişiyi yok etmek. Mesela kanser gibi. Ama yararlı mutasyonları tespit etmemiz çok zordur. Çünkü kişiyi öldürmüyor. Hatta dışarıdan bakıldığında kanser gibi kendini de göstermiyor. Ama bu onların olmadığını ıspatlamaya yeterli bir kanıt değildir. Senin düşünce biçmin de ön yargılıdır. Daha denenmemiş bir şey hakkında sonuca varıp bir genelleme yapman mantıklı bir hareket değildir. Böyle bilim olmaz.

Sıkıysa gel al da göreyim FBI'dan ve CIA'den birilerinin peşimizde olduğunu düşünmemiz elbet bir gerçeğe dayanıyordur

Yorum yok... Zengin ya da sıcak değilimdir ama bir kadını bütün gece ayakta tutabilirim. Hem de kapının arkasında. Hafızam konusunda bir eksiklik hiç görmedim. Tam tersine zararları var. Kötü şeyleri iyi hatırlarım ve intikam alırım. Televizyon seyretmem. O birayı sonra nasıl geri çıkarıp içiyorsunuz? Doğru. Kadınlar hep istedikleri kıvama getirirler erkekleri. Ama istediklerini elde ederler mi? İşte onlar için bu bir sorun. Ben kendimi kimsenin karşısında havalı göstermem.

Yine saçmalık. Dünyanın iklim değişiklikleri binlerce yıl içerisinde oluşan süreçlerdir. Sizin dediğiniz gibi ayıyı soğuğa bıraktık evrim olmadı gibi hesaplar yapmanız konuya ne kadar uzak olduğunuz bir ıspatıdır. Konu hakkında önce bilgilenmenizi şiddetle tavsiye ediyorum aksi halde tartışmaya son vermek zorunda kalacağım.

Yine başa döndük.... Yoktur??? Bunu diyen her kimse ve eğer bir bilim adamıysa o adamın aklına şaşarım. Daha araştırılması olanaksız gibi görünen bir konuyu denemliyemeden direk sonuca varması bilimsellikten çok uzakta birisi olduğunun ıspatıdır. Böyle önyargılı davranmaya kimsenin hakkı yoktur.

Günümüzde bakteriler antibiyotiklere karşı nasıl uyum sağlıyor diye sanıyorsunuz? Bu ne saçma bir düşünce. Siz bir ayıyı bir kutuba yerleştirip bir milyon yıl onu izlediniz mi????

Hayır kanser olumlu bir mutasyon değildir. Ama sonuçta bir mutasyondur. Ve güneş ışığı tarafından tetiklenmektedir. Bu da arkadaşın sorusunun cevabıdır.

Ispat Hayır. Sadece destekleyecek bilgiler verebilirim. Konu insanlığın erişebileceği sınırlar dışındadır (ŞimdiliK). Ama gen tedavisindeki başarılar yararlı mutasyonların işe yaradığının bir kanıtıdır.

UV ışığı diye bir şey duydun mu? Peki deri kanseri diye bir şey duydun mu? Peki kanser=mutasyon diye bir şey duydun mu? Eminim ki hayır. Yoksa neden böyle diyesin ki? Değil mi? Şöyle bir hesap yapalım. Bir insanın DNA'sının klonlanması Genom projesinde onyıllar almıştı. Şimdi biz bir insanın DNA'sını alalım ve bir on yıl daha onun DNA'sında olumlu mutasyon mu arayalım? Peki onun olumlu olduğuna karar nasıl vericez? Önce o mutasyonun neye neden olduğunu bulmamız lazım. Onun için de o mutasyonun hangi geni etkilediğini ve o genin ne işe yaradığını bilmemiz lazım. Bunlardan hangisini günümüzde yapabiliyoruz?? Daha önce de dediğim gibi bütün din savunucuları hep bilinmeyen olaylar üzerinden rant yaparlar. Ama olay gelip gerçeğe çattığı zaman, konuya yeni yorumlar getirmeyi, karizmanın çizilmemesi için de dini kitapları değiştirme yoluna giderler.

Ben tartışmamı kimin kime ne mekanizması verdiği üzerinden yapmıyorum. Eğer yaparsam o zaman inanç meselesini tartışmış olurum. Yukarıdaki yazımda dediğim de budur. Evrim ile ilgili konuşmadığı için orada gereken cevabı vermeği hakkım olarak bilirim.

1. Kendiliğinden oluşan mutasyonlar (10^14 bazda bir gibi bir rakam). 2. DNA tamir mekanizmalarındaki hatalar 3. Çevresel mutajen etkenlerin (gıda, su, zehirli maddeler, ilaçlar vs) etkisiyle oluşan mutasyonlar ve DNA tamir mekanizmalarının bunu tamir edememesi. 4. Virüsler tarafından oluşturulan mutasyonlar (örneğin: bütün retrovirüsler, Grip). 5. Doğal radyasyon ve güneş ışığı. Gibi sebepler mutasyonlara neden olur. Bu da evrimin işleyebilmesi için gerekli olan lokomotifi oluşturur. Madem ki biz olumlu mutasyonlar oluşturabiliyorsak (Gen tedavisi), demek ki doğanın da böyle bir şeyi yapabilme gücü vardır. Olay sadece bir zaman meselesidir...

İşte bu. Zaten bu cümlenin ilerisine gitmenizle ilgilenmiyorum. Bizim günümüzün amacı bu mekanizmadır. Onu öğrenmektir. Siz istediğiniz şeylere inanmaya devam edin. Bu arada tarih dersiniz için teşekkür ederim. Böylece sizin kendi yazdıklarınızı anlıyamadığınız ıspatlanmış oldu. Bence siz evrim tartışmalarına katılmayın (bir öneri). Siz en iyi inandığınız şeylere inanmaya devam edin. Sizin için en kolayı budur. Dediğim gibi, Gen tedavisi olumlu olabiliyorsa o zaman doğa da olumlu gen tedavileri yapabilir. Benim için evrim kesindir.

Kendimden ödün verdiğim durumlar olmasına rağmen çok az insan olumlu karşılamıştır. Çoğu da zaten korkmuştur. Sanırım kimse gerçek dostluğu bilmiyor...

Gen tedavisinin günümüzde başarılı yapılabilmesi (sınırlı da olsa) olumlu mutasyonların bir kanıtıdır. Biz yapabiliyorsak doğa da yapabilir.