Bilim insanları geri dönüşümlü, hormonal olmayan erkek doğum kontrolünün anahtarını açıyor

[™ Admin]

Bilim insanları geri dönüşümlü, hormonal olmayan erkek doğum kontrolünün anahtarını açıyor

Sperm üretimini, olgunlaşmasını veya döllenmeyi engellemeye yönelik mevcut girişimler yetersiz koruma sağladığından veya ciddi yan etkilere yol açtığından, araştırmacılar etkili erkek doğum kontrol yöntemleri geliştirme zorluğuyla boğuşuyor.

Şimdi, ABD'deki Salk Enstitüsü'ndeki bir araştırma ekibi, sperm üretimini durdurmak için hem hormonal olmayan hem de geri döndürülebilir yeni bir yaklaşım geliştirdi ve bu, erkek doğum kontrolü araştırmalarında önemli bir ilerlemeye işaret ediyor.

Araştırmacılar sperm üretiminde gen ifadesini yöneten yeni bir protein kompleksi belirlediler. HDAC (histon deasetilaz) inhibitörleri olarak adlandırılan mevcut bir ilaç sınıfının erkek farelere uygulanmasıyla, bu kompleksi etkili bir şekilde bozarak libidoyu etkilemeden kısırlığa yol açıyorlar.

Ekibe göre bu atılım, hormonal olmayan ve geri döndürülebilir erkek doğum kontrolü için umut verici bir yol öneriyor.
Son zamanlarda Birleşik Krallık, erkekler için tasarlanmış, A vitamini erişimini engelleyerek sperm üretimini engelleyerek çalışan, hormonsuz bir doğum kontrol hapı için denemeler başlattı.

Bilim adamlarının çalışmalarının ayrıntıları Proceedings of the National Academy of Sciences dergisinde yayınlandı.

Yenilikçi yaklaşım

Kadınlara yönelik mevcut doğum kontrol yöntemlerinin çeşitliliğine rağmen gebeliklerin neredeyse yarısı istenmeden gerçekleşmektedir. Erkeklerin halihazırda, güvenilmez prezervatiflere ya da geri dönüşü mümkün olmayan invaziv vazektomilere dayanan sınırlı aile planlaması seçenekleri bulunmaktadır. Bu, daha etkili ve erişilebilir erkek doğum kontrol yöntemlerine olan ihtiyacın altını çiziyor.

İnsan vücudundaki sperm üretimi, spermatogenez adı verilen karmaşık bir süreci içerir; burada sperm kök hücreleri, olgun spermlere farklılaşmak için bir sinyal alana kadar sürekli olarak çoğalır. A vitaminden türetilen retinoik asit olan bu sinyal, hücrelerdeki retinoik asit reseptörlerine bağlanarak SMRT adı verilen bir protein tarafından yönetilen bir genetik programı başlatır. SMRT, HDAC'leri işe alarak sperm üretimi için gerekli genlerin koordineli ifadesine yol açar.

Sperm üretimini durdurmaya yönelik önceki girişimler, retinoik asidi veya reseptörünü bloke etmeye odaklanmışken, retinoik asidin çeşitli organ sistemlerinde yaygın önemi, istenmeyen yan etkilere yol açtı. Salk Enstitüsü'ndeki ekip alternatif bir yaklaşım araştırdı: Daha hedefe yönelik bir etki elde etmek için retinoik asitin aşağısındaki molekülleri modüle etmek. Bu yenilikçi strateji, daha az sistemik yan etkiye sahip erkek kontraseptiflerinin geliştirilmesi için umut vaat ediyor.

Salk Enstitüsü Moleküler ve Gelişim Biyolojisi March of Dimes Kürsüsü ve Gen İfade Laboratuvarı direktörü profesör Ronald Evans, "Deneysel erkek doğum kontrol ilaçlarının çoğu, sperm üretimini engellemek için çekiç yaklaşımı kullanıyor, ancak bizimki çok daha ustaca" dedi. ve çalışmanın ortak yazarı bir açıklamada bulundu.

Sürdürülebilir yöntem

Geri dönüşümlü bir erkek doğum kontrolü arayışında olan Salk Enstitüsü'ndeki araştırmacılar, ilk olarak, retinoik asit reseptörlerine bağlanma için hayati önem taşıyan fonksiyonel SMRT proteininden yoksun, genetiği değiştirilmiş fareleri araştırdılar. Bu fareler olgun sperm üretemedi ancak normal çiftleşme davranışını korudu; bu da libidoyu etkilemeden doğum kontrolü için potansiyel bir yol olduğunu düşündürdü.

Genetik manipülasyondan farmakolojik müdahaleye geçiş yapan ekip, bir HDAC inhibitörü olan MS-275'i normal farelere uyguladı. İlaç, SMRT-retinoik asit reseptörü-HDAC kompleksini bozarak, belirgin yan etkiler olmaksızın sperm üretimini etkili bir şekilde durdurdu. Araştırmacılara göre, cesaret verici bir şekilde, tedavinin kesilmesinden sonraki 60 gün içinde doğurganlık tamamen geri geldi ve sonraki yavrular normal gelişim gösterdi.

Araştırmacılar, retinoik asit ve sperm üreten genleri senkronize dansçılara benzeterek, koordineli adımların gerekliliğini vurguladılar. Stratejileri, dansta yanlış bir adım atmaya benzer şekilde bu koordinasyonu bozarak sperm üretimini durdurur. Daha da önemlisi, HDAC inhibitörünün çıkarılması senkronizasyonu yeniden sağlayarak sperm üretiminin yeniden başlamasını mümkün kılar; bu, geri dönüşümlü doğum kontrol yaklaşımlarının önemli bir yönüdür.

"İlacı eklediğimizde kök hücrelerin retinoik asit darbeleriyle senkronizasyonu bozulur ve sperm üretimi durur, ancak ilacı bıraktığımız anda kök hücreler retinoik asit ve sperm üretimi ile koordinasyonunu yeniden kurabilir. Evans'ın laboratuvarında kıdemli bilim adamı ve çalışmanın ortak yazarı olan Michael Downes, yaptığı açıklamada "yeniden başlayacak" dedi.

Araştırmacılar, ilacın sperm kök hücrelerinin bütünlüğüne veya genetik yapısına zarar vermediğini vurguladı. İlacın varlığında bile sperm kök hücreleri, kök hücre olarak yenilenme yeteneklerini korudu. Salk Enstitüsü ekibinin öne sürdüğüne göre, ilacın bırakılmasının ardından bu hücreler yeniden olgun spermlere dönüşebiliyor.

Çalışma özeti

Kadınlarda kullanılan çok sayıda doğum kontrol yöntemi olmasına rağmen gebeliklerin neredeyse yarısı istenmeyen durumlardır. Erkekler için aile planlaması seçenekleri şu anda güvenilmez prezervatifler ve geri dönüşü şüpheli olan invaziv vazektomilerle sınırlıdır. Burada, spermatogenez sırasında döngüsel gen ekspresyon paternlerinin transkripsiyonel bozulmasına dayanan bir oral kontraseptif yaklaşımın gelişimini rapor ediyoruz.

Spermatogenez, korepresör proteinlerle birleşme yoluyla hedef gen ekspresyonunu kontrol eden retinoik asit (RA) bağımlı reseptör aktivasyonu (RAR'lar) tarafından düzenlenen spermatogonial kök hücrelerin (SSC'ler) sürekli bir dizi kendini yenileme ve farklılaşma programını içerir. RAR ile retinoid ve tiroid hormon reseptörlerinin (SMRT) ortak baskılayıcı susturma aracısı arasındaki etkileşimin spermatogenez için gerekli olduğunu bulduk. SMRT-RAR bağlanmasını ortadan kaldıran genetik olarak tasarlanmış bir fare modelinde (SMRTmRID fareleri), seminifer tübüller boyunca RAR'a bağımlı genlerin senkronize, siklik ekspresyonu bozulur.

Özellikle, RAR de-baskılamasından sağ kurtulan RA'ya dirençli bir SSC popülasyonunun varlığı, SMRT aracılı baskılamanın kaybına atfedilen kısırlığın tersine çevrilebilir olduğunu göstermektedir. Bu düşünceyi destekleyerek, bir histon deasetilaz inhibitörünün kronik, düşük dozda oral uygulamasıyla SMRT kompleksinin etkisinin inhibe edilmesinin, libidoyu etkilemeden spermatogenezi ve doğurganlığı geri dönüşümlü olarak bloke ettiğini gösterdik. Bu gösteri, hormonal olmayan erkek doğum kontrolü için SMRT baskılayıcı kompleksinin farmakolojik hedeflemesini doğrulamaktadır.

Kaynak: Interesting Engineering