Parkinson Bağırsakta mı Başlıyor

Parkinson Bağırsakta mı Başlıyor

Giderek artan kanıtlar nörodejeneratif hastalığı gastrointestinal sisteme bağlayarak yeni tedavi olanakları sunmaktadır.

Bağırsakların Parkinson’a dahil olabileceğine dair en eski kanıt 200 yıldan uzun bir süre önce ortaya çıktı. 1817'de İngiliz cerrah James Parkinson, “sallama felci” olarak adlandırdığı rahatsızlığı olan bazı hastaların kabızlık yaşadığını bildirdi. Tanımladığı altı vakadan birinde, gastrointestinal şikayetleri tedavi etmenin, hastalıkla ilişkili hareketle ilgili sorunları hafiflettiği görülmüştür.

O zamandan beri doktorlar, kabızlığın, Parkinson hastalığının en yaygın semptomlarından biri olduğunu, durum teşhisi konan bireylerin yaklaşık yarısında ve genellikle hareketle ilgili bozuklukların başlangıcından önce ortaya çıktığını kaydetti. Yine de, onlarca yıldır, hastalıkla ilgili araştırma beyne odaklandı. Bilim adamları başlangıçta hareket dahil birçok fonksiyonda yer alan bir molekül olan dopamin üreten nöronların kaybına odaklandılar. Daha yakın zamanlarda, Parkinson hastalarında anormal bir şekle dönüşen bir protein olan alfa sinükleinin toplanmasına da odaklandılar. 2003'te, Almanya'daki Ulm Üniversitesi'nde bir nöroanatomist olan Heiko Braak'ın ve meslektaşlarının Parkinson’un aslında beyinden ziyade bağırsaktan kaynaklanabileceğini önerdiği bir değişiklik geldi.

Braak’ın teorisi, Parkinson hastalarının ölüm sonrası numunelerinde, Lewy cisimcikleri, alfa sinüklein kümeleri, hem beyinde hem de bağırsağın işleyişini kontrol eden gastrointestinal sinir sisteminde ortaya çıktığı gözlemine dayanıyordu. Braak ve meslektaşlarının çalışmaları da, hastalardaki patolojik değişikliklerin tipik olarak bağırsakta başlayan ve beyinde biten öngörülebilir aşamalarda geliştiğini öne sürdü. O zaman, araştırmacılar bu sürecin vagus siniri boyunca ilerleyen “henüz tanımlanamayan bir patojene” bağlı olduğunu söylediler - majör kemiği beyne bağlayan büyük vücut organlarını beyin sapına bağlayan bir lif demeti.

Parkinson hastalığının en erken evrelerinin gastrointestinal sistemde ortaya çıkabileceği düşüncesi çekiş kazanıyor. Büyüyen bir kanıt grubu bu hipotezi desteklemektedir, ancak bağırsaklardaki değişikliklerin beyindeki nörodejenerasyona nasıl yol açtığı sorusu aktif bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir. Bazı çalışmalar, alfa sinüklein agregatlarının bağırsaklardan vagus siniri yoluyla beyine hareket etmesini önermektedir. Diğerleri, bakteriyel parçalanma ürünleri gibi moleküllerin bu kanal boyunca aktiviteyi uyardığını veya bağırsağın, enflamasyon gibi diğer mekanizmalar yoluyla beyni etkilediğini ileri sürmektedir. Bununla birlikte, bu bulgular, “Parkinson hastalığının patolojisi çok fazla beyin anormalliklerinden kaynaklansa bile, sürecin beyinde başladığı anlamına gelmez”, çünkü bir doktor - Ottawa Hastanesi Araştırma Enstitüsü'nde bilim adamı.

Bağırsak-Beyin Otoyolu

Beyin sapından kaynaklanan ve bağırsak da dahil olmak üzere büyük organları innerve eden bir lif demeti olan vagus siniri, Parkinson'un patolojik tetikleyicilerinin gastrointestinal sistemden beyne gittiği birincil yol olabilir. Vagus sinirleri kopmuş vagotomi hastalarının son epidemiyolojik incelemeleri, Parkinson gelişme riski daha düşük olduğunu göstermektedir. Araştırmacılar ayrıca kemirgenlerin gastrointestinal sistemlerine enjekte edilen alfa-sinüklein liflerinin vagustan beyne geçebileceğini de gösterdiler.

Alfa-sinüklein bağırsaklardan beyne seyahat ederse, soru hala ortaya çıkıyor: Protein neden ilk önce bağırsakta birikiyor? Bir olasılık, gastrointestinal sinir sisteminde üretilen alfa-sinükleinin patojenlerle savaşmaya yardımcı olmasıdır. Geçen yıl, Georgetown Üniversitesi'nde profesör olan Michael Zasloff ve meslektaşları, proteinin norovirüs enfeksiyonlarından sonra sağlıklı çocukların bağırsaklarında göründüğünü ve en azından bir laboratuvar tabağında, alfa-sinükleinin bağışıklık hücrelerini çekebileceğini ve aktive edebileceğini bildirdi. .

Mikropların kendileri bağırsak alfa-sinüklein oluşumunu teşvik etmek için başka bir potansiyel tetikleyicidir. Araştırmacılar, farelerde bakteriyel proteinlerin bağırsak ve beyindeki alfa-sinükleinin agregasyonunu tetikleyebileceğini bulmuşlardır. Bakteriler tarafından yapılan bazı proteinler, şekli yakındaki proteinlerin deli inek hastalığından sorumlu prionlara benzer şekilde yanlış katlanmasına ve birikmesine neden olabilecek küçük, sert lifler oluşturabilir, bu çalışmayı birlikte yapan Louisville Üniversitesi'nden bir nörolog olan Robert Friedland'ı açıklıyor .

İnsan vücudundaki mikroorganizmaların toplamı olan mikrobiyom, Parkinson araştırmacıları arasında yoğun ilgi uyandırdı. Bir dizi rapor, hastalığı olan bireylerin bağırsak mikroplarının benzersiz bir bileşimini barındırdığını ve bilim adamları da fekal mikropların hastalardan Parkinson geliştirmeye yatkın kemirgenlere nakledilmesinin hastalığın motor semptomlarını kötüleştirebileceğini ve beyin.

Ancak, yanlış katlanmayı tetikleyen bakteri proteinleri yerine, bir Caltech mikrobiyolog Sarkis Mazmanian, bu mikropların ürettikleri kısa zincirli yağ asitleri gibi metabolitler aracılığıyla hareket edebileceğine inanıyor. Laboratuarından alınan fare deneyleri, bu moleküllerin beynin bağışıklık hücreleri olan mikroglia'yı aktive ettiğini gösteriyor. Mazmanian'ın eklediği metabolitler, vagus siniri yoluyla bir sinyal gönderebilir veya kan dolaşımı gibi başka bir yoldan tamamen atlayabilir. Epidemiyolojik çalışmalar, vagus sinirinin çıkarılmasının Parkinson riskini tamamen ortadan kaldırmadığını tespit ettiğinden, diğer beyin bağırsak yolları da dahil olabilir. Mazmanian, “Şu anda bu soruyu test ediyoruz” diyor.

Enflamasyonun (iltihap) Rolü mü?

Yine başka bir fikir, muhtemelen bağırsak mikroplarından kaynaklanan bağırsak iltihabının Parkinson hastalığına neden olabileceğini savunuyor. Bu fikri destekleyen en son kanıtlar, Sina Dağı'ndaki Icahn Tıp Okulu'nda genetik bir epidemiyolog olan Inga Peter'ın ve meslektaşlarının, enflamatuar bağırsak hastalıkları ve Parkinson.

Analizleri Crohn veya ülseratif kolitli 144.018 kişiyi ve 720.090 sağlıklı kontrolü karşılaştırdı. Enflamatuar bağırsak hastalığı olan bireylerde Parkinson prevalansının kontrol grubundaki hastalara göre yüzde 28 daha yüksek olduğunu ve aynı araştırmacılardan önceki iki bulgunun genetik bağlantıları paylaştığı önceki bulguları desteklediğini ortaya koymuştur. Buna ek olarak, araştırma ekibi iltihabı azaltmak için kullanılan ilaçları alan kişilerde (tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörleri) nörodejeneratif hastalık insidansının yüzde 78 düştüğünü keşfetti.

Emory Üniversitesi nörobilimci Malú Tansey’in laboratuarında yüksek lisans öğrencisi Madelyn Houser, bu çalışma bağırsak iltihabının Parkinson patogenezini tetikleyebileceği teorisini doğruladı. Özellikle anti-TNF bulgusu, “iki hastalık arasındaki örtüşmenin öncelikle iltihaplanma yoluyla gerçekleşebileceğini” öne sürüyor.

Houser, bağırsak iltihabının Parkinson’a çeşitli şekillerde yol açabileceğini söylüyor. Bir olasılık, kronik olarak iltihaplı bir bağırsağın, Zasloff'un çocuklarda araştırmasının önerdiği gibi, alfa-sinüklein düzeylerini lokal olarak artırabilmesidir - veya vücutta iltihaplanmaya neden olabilir, bu da kendi içinde bağırsak ve kan-beyin bariyerlerinin geçirgenliğini artırabilir. . Ya da iltihaplanmayı teşvik edebilen dolaşımdaki sitokinleri, molekülleri artırabilir. Tansey, mikrobiyomdaki değişikliklerin bağırsak iltihabını da etkileyebileceğini ekliyor.

“Bağırsakları beyne götüren muhtemelen birden fazla yol var,” diyor Peter, herhangi bir hipotezi dışlamak için çok erken olduğunu açıklıyor. Şimdilik ekibi, anti-TNF bileşiklerinin koruyucu etkisinin, vücuttaki iltihaplanmanın azalmasına bağlı olup olmadığını, diğer koşullardan kaynaklanıp kaynaklanmadığını veya sadece bağırsak rahatsızlığı olan kişilere fayda sağlayıp sağlamadığını belirlemeye odaklanmıştır. Peter, sedef hastalığı veya romatoid artritli olanlar gibi bu ilaçları alan diğer hastalarda Parkinson hastalığının yaygınlığını araştırmayı planlıyor.

Mazmanian, Parkinson hastalarının hepsinde iltihaplı bağırsak bozuklukları bulunmadığından, iki durumun birlikte ortaya çıkmasıyla ilgili araştırmalardan elde edilen bulgular nörodejeneratif hastalığı olan herkes için genelleme yapmayabilir. Yine de, son yıllarda ortaya çıkan bu çalışmaların ve diğerlerinin, bağırsakların Parkinson'a dahil olduğu fikrini desteklediğini ekliyor. “Bu gerçekten doğruysa, şimdi beyin yerine bağırsağı hedef alan müdahaleler tasarlamamıza izin veriyor.”

Zaten, bazı araştırmacılar bu tür müdahaleleri test etmeye başladılar. 2015 yılında Zasloff ve meslektaşları, şu anda bağırsaktaki alfa-sinüklein agregasyonunu yavaşlatan bir bileşiği test eden bir şirket olan Enterin'i başlattı. Tedavinin Parkinson'un kabızlık gibi motor dışı semptomlarını azaltması amaçlansa da, araştırmacılar erken bağırsak patolojisini hedefleyerek hastalığın merkezi sinir sistemi üzerindeki etkilerini geri kazanabileceklerini veya önleyebileceklerini umuyorlar.

Tansey, birçok kanıtın Parkinson'ların bağırsak kökenlerini desteklemesine rağmen, gastrointestinal değişikliklerin ne kadar erken gerçekleştiği sorusunun devam ettiğini söylüyor. Ek olarak, diğer bilim adamları, hastalığın vücudun başka bir yerinde başlamasının hala mümkün olduğunu öne sürdüler. Aslında, Braak ve meslektaşları da koku ampulünde Lewy cesetlerini buldular ve bu da burnu başka bir olası başlangıç yeri olarak önermelerine yol açtı. Michigan'daki Van Andel Araştırma Enstitüsü'nden nörobilimci Viviane Labrie, “Bence Parkinson hastalığı için muhtemelen birden fazla menşe yeri var” diyor. “Bazı kişiler için bağırsak olabilir, diğerleri için koku alma sistemi olabilir - ya da sadece beyinde meydana gelen bir şey olabilir.”

Kaynak: Pocket Worthy - Scientific American