Kilo Verme İlaçlarında Bir Sonraki Aşama: Tek Seferlik Gen Terapisi

Kilo Verme İlaçlarında Bir Sonraki Aşama: Tek Seferlik Gen Terapisi

Harith Rajagopalan, diyabet veya obezite tedavisi için GLP-1 ilacı kullanan milyonlarca hastayı düşündüğünde, vaadini yerine getiremeyen bir devrim görüyor. "Kelimenin tam anlamıyla on milyarlarca doları ateşe atıyoruz," diyor.

Rajagopalan, çoğu hastanın bir veya iki yıl içinde GLP-1 ilaçlarını kullanmayı bıraktığını ve bunun da kardiyovasküler riskin azaltılması gibi uzun vadeli faydalardan yararlanmalarını engellediğini gösteren çalışmalara atıfta bulunuyor. Kardiyolog olan Rajagopalan, GLP-1 ilaçlarının faydalarından yararlanmanın daha iyi bir yolu olduğuna inanıyor: Tek bir infüzyonla vücudu yıllarca doğal olarak daha fazla GLP-1 hormonu üretmeye programlayabilen bir gen terapisi.

Rajagopalan, hızla büyüyen kilo verme sektörünü alt üst etmeyi hedefleyen küçük bir biyoteknoloji firmasının kurucu ortağı. Halka açık şirketi Fractyl Health, bu yılın sonlarında insan klinik denemelerine başlamaya hazır olduğunu söylüyor.

Gen terapisi geliştirmenin önemli riskleri var. Fractyl'in yaklaşımı daha uzun süreli olmayı vaat etse de, potansiyel olarak önemli bir dezavantajı da beraberinde getiriyor: Terapi, hastaların vücutlarının çok fazla GLP-1 üretmesine neden olursa ne olur?

Cambridge Üniversitesi'nde obezitenin genetiği üzerine çalışan profesör Giles Yeo, GLP-1 ilaçlarını aldıktan sonra mide bulantısı ve kusma yaşayan kişiler hakkında, "İlaçları durdurabilirsiniz," diyor. "Birini genetik olarak değiştirirseniz ve buna dayanamazlarsa, işleri biter," diyor.

Massachusetts, Burlington merkezli Fractyl, finansal risklerle de karşı karşıya. 2024'te halka arz edildiğinden beri, düzenleyici başvurularında, faaliyetlerine devam edebileceğine dair "önemli şüpheler" olduğunu açıkladı. Bu arada, bugünün GLP-1 pazarında hakim olan ilaç üreticileri Novo Nordisk ve Eli Lilly, daha da genişlemeye hazırlanıyor. Daha fazla kilo vermeye yardımcı olabilecek yeni nesil enjeksiyonların yanı sıra, daha uygun ve daha ucuz bir seçenek sunan günde bir kez alınan haplar üzerinde çalışıyorlar.

Rajagopalan, Fractyl'in gen terapisinin hem güvenlik hem de ticari risklerinin üstesinden gelebileceğinden emin. Bir menkul kıymetler dosyalama belgesine göre, şirket 2025 yılını, zarar eden operasyonlarını bir yıl boyunca finanse etmeye yetecek kadar nakit parayla tamamladı.

Şirket, Tip 2 diyabet hastaları için klinik denemelerine başlamaya hazırlanırken, Wall Street'in ve obezite araştırmacılarının dikkatini çekiyor. Daha yakın bir gelecekte, Fractyl, diğer önde gelen ürünü için bu yıl düzenleyici onay almayı planlıyor: Bağırsakların bir kısmının astarını çıkararak sağlıklı dokunun yeniden büyümesini sağlayarak insanların kilo kaybını korumasına yardımcı olan bir prosedür.

Şu ana kadar yatırımcılar, obezite tedavisinde daha sınırlı genetik yaklaşımlara daha fazla ilgi gösteriyor. Wave Life Sciences, Aralık ayında obeziteyle ilişkili bir genin aktivitesini azaltan enjekte edilebilir bir ilacın küçük bir denemesinden elde edilen sonuçları açıkladığında Wall Street'i heyecanlandırdı. En az altı ay sürecek şekilde tasarlanmış tek bir doz, katılımcıların 12 hafta sonra viseral yağlarının %9'unu kaybetmelerine ve yağsız kütlelerinin artmasına yol açtı. Şirketin hisseleri o gün neredeyse %150 arttı.

Arrowhead Pharmaceuticals, aynı geni, INHBE'yi hedefleyen kendi ilacından da benzer sonuçlar bildirdi; bu ilaç, vücudun enerjiyi yakmak yerine depolamasını teşvik eden bir proteini baskılıyor.

Obezite doktorları için gen terapisinin en büyük çekici yanı, hastaların uzun vadede ilaç kullanmaya devam etmek zorunda kalmayacak olmalarıdır. Massachusetts General Hospital'da obezite tıbbı uygulayan ve Harvard Tıp Fakültesi'nde ders veren Fatima Cody Stanford, muayenehanesindeki hastaların yaklaşık %70'inin, sigorta şirketlerinin geri çekilmesi sonucunda bu yıldan itibaren GLP-1 ilaçları için sigorta kapsamını kaybettiğini söyledi.

Stanford, "Hastalar istedikleri için ilaçları bırakmıyorlar. Bırakmak zorunda kalıyorlar, çünkü mali kaynakları ilaç kullanmaya devam etmelerine izin vermiyor" dedi. Obeziteyi tedavi etmek için uzun süreli bir gen terapisinin memnuniyetle karşılanacak bir gelişme olacağını söyledi, ancak bunun neredeyse gerçek olamayacak kadar iyi göründüğünü de ekledi.

"Bu gerçekten olur mu?" dedi. "Bu neredeyse bir tedavi gibi geliyor ve bugüne kadar böyle bir şey görmedik."

Fractyl'in gen terapisi Rejuva, pankreasa özel bir kateterle küçük bir doz enjekte etmeyi ve insülin üreten hücrelere daha fazla GLP-1 hormonu üretmelerini emreden zararsız bir virüs kullanmayı içeriyor. Pankreas hücrelerinin GLP-1 üretimini artıracak şekilde programlanması sayesinde, vücudun tamamında dolaşan hormon seviyesi, GLP-1 ilaçları alındığında olduğu gibi aniden yükselmiyor; Fractyl'e göre bu durum, kandaki yüksek konsantrasyonlarla bağlantılı yan etkileri azaltabilir.

Fractyl, yüksek yağlı diyetle beslenen fareler üzerinde devam eden bir Rejuva çalışmasında, Ekim ayında tek bir dozun 35 gün sonra %29'a kadar kilo kaybına yol açtığını bildirdi. Şirket, tedavinin ayrıca "kendini sınırlayıcı bir mekanizmaya" sahip olabileceğini belirterek, Rejuva alan zayıf farelerin 21 gün içinde vücut ağırlıklarının sadece %6'sını kaybettiğini ve düşük kan şekeri yaşamadığını gösteren ayrı bir çalışmaya dikkat çekti.

Obezite için gen terapileri üzerinde çalışan Ohio Eyalet Üniversitesi'nden profesör Lei Cao, Fractyl'in pankreas hücrelerini kullanmasının "güçlü yönleri" olduğunu söyledi. Ancak, hormonun esas olarak üretilmediği pankreasta yüksek düzeyde GLP-1 üretmenin uzun vadeli etkileri, örneğin kanser potansiyeli konusunda endişeleri olduğunu belirtti. "Pankreasta lokal olarak yüksek düzeyde GLP-1 ilacının etkileri hakkında hiçbir şey bilmiyoruz," dedi.

Fractyl, mevcut GLP-1 ilaçlarının pankreas kanseri riskini artırmayla ilişkili olmadığına ve hatta buna karşı koruma sağlayabileceğine dair kanıtlar olduğunu belirtti; diğer araştırmalar ise bu ilaçların obeziteyle ilişkili kanserler üzerinde çok az etkisi olduğunu öne sürüyor.

Gen terapisinin optimal dozunu hesaplamak için mükemmel bir formül olmadığını belirten Stanford Üniversitesi'nde gen terapisi uzmanı ve Fractyl'in bilimsel danışma kurulu üyesi Mark Kay, Fractyl'in hayvan çalışmaları temelinde tahminlerde bulunduğunu ve fayda bekledikleri aralığın alt sınırından başladığını söyledi.

"Her zaman bir risk vardır," diye ekledi ve gen terapisi alan hastaların çok fazla hormon üretmesi durumunda GLP-1'in etkilerini ortadan kaldırabilecek bir ilacın geliştirilmekte olduğunu belirtti.

Fractyl, tedavisini geliştirmek için bir "panzehire" güvenmediğini, ancak GLP-1'i azaltan ilaçların, düzenleyiciler tarafından onaylanması durumunda "ek bir dış güvenlik mekanizması sağlayabileceğini" söyledi.

Bir diğer soru ise, birçoğu GLP-1 ilaçlarının yüksek maliyetine itiraz eden sağlık planlarının, daha da yüksek bir başlangıç maliyetine sahip bir gen terapisi için ödeme yapmaya daha istekli olup olmayacağıdır. (Fractyl fiyat açıklamıyor ancak tipik dozdan daha düşük bir doz kullanmanın "daha düşük maliyet" anlamına geldiğini belirtiyor. Onaylanmış gen terapilerinin maliyeti altı haneli rakamlardan milyonlarca dolara kadar değişiyor.) Bazı çalışmalar, GLP-1 ilaçlarının hastaların daha ciddi tıbbi durumlardan kaçınmasına yardımcı olarak gelecekte sağlık maliyetlerinden tasarruf sağlayabileceğini gösterse de, bu faydalar genellikle uzun yıllar sonra gerçekleşirken, maliyetler günümüzde karşılanmak zorunda kalıyor.

Fractyl, Rejuva'nın başarılı olması durumunda, hastaların nihayetinde kullanmayı bırakabileceği ilaçlar için "süresiz eczane harcamaları" yerine "glisemik kontrol ve metabolik sağlıkta güvenilir ve öngörülebilir iyileşmeler" sunacağını belirtti.

İlk klinik denemesi için Fractyl, ciddi yan etkiler yaşamadan GLP-1 ilaçları kullanan ancak yine de yüksek kan şekeri seviyelerine sahip Tip 2 diyabet hastalarını incelemeyi planlıyor. Gen terapisinin ikinci bir versiyonu hem GLP-1'i hem de başka bir bağırsak hormonunu uyarıyor ve obeziteyi tedavi etmek için geliştiriliyor.

Rajagopalan, hastalardan gelen ilginin yoğun olduğunu söylüyor. "Rejuva gen terapisi denemeleri hakkında bilgi edinen ve bu çalışmalara katılmak isteyen kişilerden her gün e-postalar alıyoruz," dedi.

Kaynak: TWP