Nörobilimciler Alzheimer'a dair önemli bir teoriyi altüst etti

Nörobilimciler Alzheimer'a dair önemli bir teoriyi altüst etti

Nörobilimciler, Alzheimer hastalığının tedavisine ilişkin uzun süredir devam eden varsayımlara meydan okuyor. Cincinnati Üniversitesi'ndeki araştırmacılar, yeni monoklonal antikor ilaçlarının, beyindeki amiloid plaklarını azaltmak yerine, amiloid-beta 42 (Aβ42) adı verilen kritik bir beyin proteininin seviyelerini artırarak bilişsel gerilemeyi yavaşlatabileceğini buldu. Bu keşif, odak noktasını plak birikiminden Aβ42'nin beyin sağlığını korumadaki potansiyel rolüne kaydırıyor.

Alzheimer hastalığı, ilerleyici hafıza kaybı, bilişsel gerileme ve davranış değişiklikleriyle karakterize edilen en yaygın demans türüdür. Durum, günlük işleyişi ve yaşam kalitesini kademeli olarak bozarak dünya çapında milyonlarca insanı etkiler. Biyolojik düzeyde, Alzheimer iki ana özellik ile işaretlenir: nöronların dışında amiloid plakların birikmesi ve nöronların içinde tau proteininin nörofibriler düğümleri.

Amiloid-beta, normal hücre süreçleri sırasında beyinde doğal olarak üretilen bir protein parçasıdır. Birkaç formda mevcuttur, ancak iki varyantı, Aβ40 ve Aβ42, Alzheimer araştırmalarında özellikle ilgi çekicidir. Aβ40, üretilen tüm amiloid-beta'nın yaklaşık %90'ını oluşturan ve normal koşullar altında nispeten iyi huylu kabul edilen daha yaygın formdur. Aβ42, daha az bol olmasına rağmen, kümeleşmeye ve plak oluşturmaya daha yatkındır. Bu artan kümelenme potansiyeli, Aβ42'yi Alzheimer patolojisi hakkındaki teorilerin odak noktası haline getirmiştir.

İlk olarak 1990'ların başında öne sürülen amiloid kaskad hipotezi, onlarca yıldır bu alana hakim olmuştur. Bu teoriye göre, Alzheimer, Aβ42 moleküllerinin oligomer adı verilen kümeler oluşturmak üzere bir araya gelmesiyle başlar. Bu oligomerler, nöronal iletişimi bozduğu, iltihabı tetiklediği ve sonunda Alzheimer'da görülen yaygın hasara yol açtığı düşünülen amiloid plaklar halinde birleşir. Bu hipotezi destekleyen genetik çalışmalar, amiloid üretimini etkileyen genlerdeki mutasyonların nadir görülen, kalıtsal Alzheimer formlarıyla bağlantılı olduğunu gösterdi.

Amiloid kaskad hipotezinin çekiciliğine rağmen, amiloid plaklarını çıkararak Alzheimer'ı tedavi etme çabaları büyük ölçüde başarısız oldu. Amiloidi hedef alan 30'dan fazla klinik deney, önemli bir bilişsel fayda göstermedi veya bazı durumlarda semptomları kötüleştirdi. Bu, araştırmacıları plakların Alzheimer'ın temel nedeni mi yoksa hastalığın ikincil bir yan ürünü mü olduğunu sorgulamaya yöneltti. Plakları olan birçok yaşlı bireyin asla bunama geliştirmediğine dair gözlemler, bu tartışmayı daha da körükledi.

Nöroloji profesörü Alberto J. Espay ve ekibi, plakların birikmesinden ziyade beyindeki normal, çözünür Aβ42 kaybının Alzheimer patolojisini yönlendirebileceği hipotezini ortaya attı. Bu fikri destekleyen araştırmalar, Aβ42'nin nöronal sağlığı ve sinaptik işlevi korumada kritik bir rol oynadığını öne sürüyor. Bilişsel gerilemeye yol açan şey, birikmesi değil tükenmesi olabilir.

Araştırmacılar ayrıca bazı yeni onaylanmış monoklonal antikor tedavilerinin (aducanumab, lecanemab ve donanemab) beyin omurilik sıvısındaki Aβ42 seviyelerini istemeden artırdığını ve bunun bilişsel iyileştirmelerle ilişkili olduğunu belirtti. Bu bulgular, ekibi Aβ42 seviyelerini yükseltmenin bu tedavilerin faydalarını açıklayıp açıklayamayacağını araştırmaya yöneltti ve hastalığın altta yatan mekanizmalarına dair yeni bir bakış açısı sundu.

"Çoğu anti-Aβ müdahalesi beyni amiloid plaklarından temizlemede başarılı olmuştu, ancak ya boşunaydı ya da istatistiksel olarak plasebo grubunu kayırıyordu," diye açıkladı Espay, Gardner Aile Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Merkezi'nin müdürü ve bağışlı başkanı ve Beyin Masalları, Nörodejeneratif Hastalıkların Gizli Tarihi ve Bunları Fethetmek İçin Bir Plan kitabının ortak yazarı.

“Aducanumab, lecanemab ve donanemab'ı özel kılan şeyin ne olduğunu bulmakla ilgilendim. Bu arada, amiloidi ortadan kaldırmanın yanı sıra, hemen hemen tüm monoklonal anti-Aβ antikorlarının beyin omurilik sıvısında Aβ42'yi de artırdığını öğrendim.”

“Bilişsel sonuçların protein homeostazının zıt ucundan, yani Aβ42'deki artışlarla açıklanıp açıklanamayacağını bulmakla ilgilendim. Bu, genel olarak nörodejenerasyondaki ve özellikle Alzheimer hastalığındaki iki karşıt hipotezin merkezinde yer alır: biri hastalığın amiloid plakların birikmesinden kaynaklandığını öne sürer (amiloid kaskad hipotezi); diğeri hastalığın amiloid plaklara dönüşürken Aβ42'nin kaybından kaynaklandığını öne sürer (proteinopeni hipotezi). İkincisini destekleyen verileri inceledim.”

Espay ve meslektaşları, yeni çalışmalarında amiloid plakları hedeflemek üzere tasarlanmış monoklonal antikor ilaçlarının 24 randomize klinik denemesinden elde edilen verileri analiz ettiler. Bu denemelere erken veya orta düzeyde Alzheimer hastalığı teşhisi konmuş yaklaşık 26.000 hasta dahil edildi. Araştırmacılar iki önemli biyobelirteçteki değişikliklere odaklandı: amiloid plak seviyeleri (görüntüleme yoluyla ölçülür) ve beyin omurilik sıvısı Aβ42 seviyeleri. Ayrıca Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği ve Klinik Demans Derecelendirmesi gibi standart testler kullanarak bilişsel performansı incelediler.

Ekip, monoklonal antikorlarla tedavi edilen hastaların bilişsel sonuçlarını amiloid plaklarındaki ve Aβ42 seviyelerindeki değişikliklere göre karşılaştırmak için istatistiksel yöntemler kullandı. Bu biyobelirteçler ile bilişsel iyileşme arasındaki ilişkiyi değerlendirerek araştırmacılar, hangi faktörün bilişsel gerilemeyi yavaşlatmayla daha yakından bağlantılı olduğunu belirlemeyi amaçladı.

Sonuçlar, Aβ42 seviyelerindeki artışların, amiloid plaklarındaki azalma kadar bilişsel iyileşmeyle güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu gösterdi. Aslında, Aβ42 seviyelerini yükselten ilaçlar daha iyi bilişsel sonuçlarla tutarlı bir korelasyon gösterdi. Tersine, Aβ42 seviyelerini düşüren tedaviler (örneğin belirli enzim inhibitörleri) bilişsel performansı kötüleştirdi.

Araştırmacılar, amiloid plakların doğrudan Alzheimer semptomlarına neden olmayabileceğini öne sürdüler. Bunun yerine, plaklar beynin strese veya yaralanmaya karşı koruyucu bir tepkisini temsil edebilir. Gerçek sorun, nöron sağlığı ve sinaptik işlevde kritik bir rol oynayan çözünür Aβ42'nin tükenmesi olabilir. Aβ42 seviyeleri kritik bir eşiğin altına düştüğünde, bilişsel gerileme hızlanıyor gibi görünüyor.

Espay, PsyPost'a verdiği demeçte, bulgular "herhangi bir hikayenin iki tarafı olduğunu" vurguladı. "Alzheimer için yeni onaylanan monoklonal antikorların herhangi bir potansiyel faydasının tek açıklamasının, beyinden amiloid plakları çıkarmada iyi olmaları olduğunu düşündük. Ancak geçmişte birçok başka müdahale bunu yaptı, ancak hiçbir işe yaramadı. Herhangi bir fayda için alternatif açıklama, çoğu antikorun başardığı beyin omurilik sıvısındaki Aβ42 seviyelerinin artmasıdır (dikkat çekici bir şekilde, bu tür veriler çoğunlukla deneme raporlarının ek materyalleriyle sınırlıdır)."

Ancak bu çalışmanın, tüm araştırmalar gibi, sınırlamaları var. Araştırmacılar, analizlerinin hassasiyetini sınırlayabilecek klinik deneylerden toplanan verilere güvendiler. Espay, "Verilere sahip şirketler tarafından paylaşılmadığı için bireysel düzeyde verilerimiz yok. Bu, önemli farklılıkları bulmak için daha düşük güçle çalıştığımız anlamına geliyordu," diye açıkladı.

Başka bir deyişle, araştırmacılar sonuçlarını ayrıntılı, bireyselleştirilmiş bilgiler yerine grup düzeyindeki eğilimlere dayandırmak zorundaydı. Bu sınırlama, farklı hastaların tedavilere nasıl yanıt verdiğindeki farklılıkları hesaba katma yeteneğini azaltır ve bulgularını iyileştirebilecek veya biyobelirteçler ile bilişsel sonuçlar arasındaki daha kesin ilişkileri ortaya çıkarabilecek önemli nüansları potansiyel olarak gizler.

Çalışma ayrıca pratik zorluklar da ortaya çıkarıyor. Monoklonal antikor tedavileri, Aβ42 seviyelerini artırmada etkili olsa da beyin iltihabı ve küçülme gibi riskler taşır. Espay, ileriye baktığında "amiloidi ortadan kaldırarak beyne uygulanan toksisiteler olmadan doğrudan Aβ42'yi artırmanın potansiyel faydalarını test etmeyi umuyor (oldukça toksik bir girişim)."

"Alzheimer'a bir kayıp olarak bakmaya karşı bir direnç var, bu paradoksal," diye ekledi. “Alzheimer'ın bir 'kazanç' olduğu fikrine uzun zamandır alıştık - amiloid plaklarının. Ama aslında, amiloid birçok şeye tepki olarak oluşur. Ve böyle bir tepkimede çok fazlasına ihtiyaç duyulursa, geldiği normal proteinden (Aβ42) daha azı kalır.”

“Amiloid-β42'deki artışlar Alzheimer hastalığı denemelerinde bilişsel ve klinik gerilemeyi yavaşlatıyor” başlıklı çalışma Jesus Abanto, Alok K. Dwivedi, Bruno P. Imbimbo ve Alberto J. Espay tarafından yazılmıştır.

Kaynak: PsyPost